Doug (Jack Black) og Griff (Paul Rudd) har vore bestevener sidan barndomen, og hatt éin absurd draum: å gjenskape sin store favorittfilm, den «klassiske» Anaconda. Når midtlivskrisa innhenter dei, bestemmer dei seg for å realisere draumen, og reiser djupt inn i Amazonas for å starte innspelinga. Men draumen vert til eit mareritt når ein ekte gigantisk anaconda dukkar opp, og det komisk kaotiske filmsettet utviklar seg til ein kamp for rein overleving.